Células madre hematopoyéticas
Las células madre hematopoyéticas son las células madre adultas que dan origen a todas las líneas celulares de la sangre: eritrocitos, leucocitos y plaquetas, y lo hacen de forma continua a lo largo de la vida. Se localizan en la médula ósea, en una proporción de aproximadamente 1 por cada 10 000 células nucleadas de esa médula, y cada una es capaz de autorrenovarse y de diferenciarse hacia 7 linajes sanguíneos distintos. Su función es mantener el equilibrio de los 3 componentes celulares de la sangre en adultos sanos, una tarea que exige producir unos 500 mil millones de glóbulos rojos y varios miles de millones de glóbulos blancos y plaquetas cada día.
La investigación sobre Células madre adultas ha avanzado de forma notable desde que James Till y Ernest McCulloch demostraran en 1961 que una célula única de médula ósea podía formar colonias de sangre en cultivo. Esa primera evidencia de pluripotencia funcional abrió el camino a la clonación dirigida, la criopreservación y el trasplante de médula ósea, procedimientos que hoy se practican en más de 30 000 centros a nivel mundial. A diferencia de las Células madre mesenquimales, que generan tejido conectivo, hueso y cartílago, o de las Células madre embrionarias, capaces de formar cualquier tejido del organismo, la célula madre hematopoyética está comprometida con un solo sistema: el hematopoyético.
Origen y nicho de la médula ósea
El origen de la célula madre hematopoyética se remonta al desarrollo embrionario, cuando células del saco vitelino y luego de la aorta-gonada-mesonefro comienzan a producir sangre en torno al día 18 postcoitum. Hacia la semana 7 de gestación, un subconjunto de esas células migran a la médula ósea de los huesos largos y se instalan en un microambiente llamado nicho. Ese nicho, situado en la corteza ósea, aporta señales de adhesión y factores de crecimiento, tales como la proteína SDF-1, el factor de transcripción Runx-1 y el ligando CXCL-12, que mantienen la célula madre hematopoyética en estado de quiescencia hasta que el organismo la necesita.
Del saco vitelino a la médula
La hematopoyesis fetal atraviesa 3 fases secuenciales: la fase del saco vitelino, la fase hepática (semanas 7 a 15) y la fase esplénica. Al nacer, el hígado y el bazo dejan de producir sangre y la médula ósea asume la totalidad de la producción. En el adulto, los huesos que aportan médula roja activa son la pelvis, el esternón, el cráneo, las costillas y las vértebras, un conjunto de 6 regiones que contiene aproximadamente 2 500 mililitros de médula en un hombre de 70 kg.
Diferenciación en linajes sanguíneos
La diferenciación de la célula madre hematopoyética sigue un árbol jerárquico de 2 niveles principales. En el primer nivel, la célula madre se compromete hacia una de 2 progenitoras: la célula progenitora multipotente mieloide y la célula progenitora multipotente linfoide. La rama mieloide da lugar a eritrocitos, plaquetas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos y macrófagos; la rama linfoide, a linfocitos T, linfocitos B y células NK. Este proceso, llamado hematopoyesis, está regulado por una cascada de citoquinas, entre ellas eritropoyetina, trombopoietina, IL-3, GM-CSF y SCF, cada una de las cuales actúa sobre un estadio concreto de la cascada.
| Progenitora | Descendentes principales | Citoquinas clave |
|---|---|---|
| Mieloide | Eritrocitos, plaquetas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, macrófagos | EPO, TPO, GM-CSF, G-CSF, M-CSF |
| Linfoide | Linfocitos T, linfocitos B, células NK | IL-7, IL-3, SCF |
Compromiso mieloide frente a linfoide
La decisión entre los 2 destinos no es irreversible hasta un estadio avanzado: la célula progenitora común linfoide puede aún generar células mieloide bajo la influencia de GM-CSF, mientras que la progenitora mieloide común, una vez establecida, rara vez deriva hacia el linaje linfoide. Este grado de plasticidad explica por qué, tras un trasplante alogénico, la reconstitución linfoide es la más lenta, con linfocitos B detectables a partir del día 20 y linfocitos T funcionales que no se recuperan en su totalidad hasta 6 a 12 meses después del injerto.
Función y equilibrio de la producción sanguínea
La función central de la célula madre hematopoyética es sostener la homeostasis de la sangre en condiciones normales y reactivar la producción ante pérdidas agudas o infecciones. En un adulto sano, el 2 % de las células madre hematopoyéticas está en fase S del ciclo celular en un momento dado, lo que permite una expansión controlada sin agotar el pool de células quiescentes. Tras una hemorragia de 1 500 mililitros, la médula ósea duplica la producción de eritrocitos en menos de 72 horas gracias a la liberación masiva de eritropoyetina renal, que puede elevar su concentración sérica hasta 10 veces el valor basal.
Reserva y autorrenovación
La autorrenovación simétrica y asimétrica son los 2 mecanismos que garantizan que la célula madre hematopoyética no se agote a lo largo de los 80 años de vida media de una persona. En la división simétrica, las 2 hijas son células madre; en la asimétrica, una hija se autorrenueva y la otra se compromete hacia la diferenciación. Estudios de linaje con marcaje genético en ratones han demostrado que, a diferencia de otros tejidos, la proporción de divisiones simétricas se mantiene estable desde la juventud hasta la senescencia, lo que sugiere que el agotamiento hematopoyético observado en ancianos depende más de la degradación del nicho que del consumo del pool de células madre.
Trasplante y aplicaciones clínicas
La aplicación clínica más extendida de la célula madre hematopoyética es el trasplante alogénico o autólogo, un procedimiento que se realiza en más de 60 000 centros a nivel mundial y que cura leucemias, linfomas, anemias aplásicas y más de 80 enfermedades hereditarias de la sangre. En el trasplante alogénico, las células madre donantes destruyen el tejido linfoide receptoral mediante el efecto injerto contra leucemia, una respuesta que aporta hasta un 30 % de la supervivencia libre de enfermedad a los 5 años en pacientes con leucemia mieloide aguda en segunda remisión. Las fuentes de obtención son 3: médula ósea aspirada, sangre periférica movilizada con G-CSF y sangre de cordón umbilical, que aporta de 2 a 4 veces menos células por kilo de peso que la médula pero acelera la recuperación linfoide al contener linfocitos inmaduros de baja reactividad.
Pluripotencia y comparación con otras células madre
La célula madre hematopoyética es multipotente, no pluripotente: puede generar 7 linajes sanguíneos, pero no tejidos extrahematopoyéticos. Esa restricción la distingue de las células madre embrionarias, que son pluripotentes y pueden formar los 3 folios germinales, y de las células madre mesenquimales, que se comprometen con 3 linajes mesodérmicos (óseo, condral y adiposo). La capacidad de la célula madre hematopoyética de diferenciarse en todas las células de la sangre, pero no en neuronas o hepatocitos, la sitúa en el nivel de potencia denominado multipotencia, el 2º escalón bajo la pluripotencia. Sin embargo, en condiciones experimentales de reprogramación, se ha conseguido inducir a progenitores hematopoyéticos a generar células endoteliales y, en un estudio de 2014, células cardiacas inmaduras, lo que sugiere un grado residual de plasticidad que la medicina regenerativa aún está explorando.
En conjunto, la célula madre hematopoyética representa el sistema de producción más intensivo del cuerpo humano: 1 célula madre en quiescencia sostiene, a través de 5 divisiones jerárquicas sucesivas, la renovación diaria de 500 mil millones de eritrocitos y varios miles de millones de leucocitos y plaquetas, un volumen de producción que no tiene parangón en ningún otro tejido adulto.