El ADN, pieza a pieza
El ADN (ácido desoxirribonucleico) funciona como una libreta de instrucciones que codifica, copia y transmite el diseño de cada célula: en el cuerpo humano esa libreta ocupa unos 2 m de longitud al desenrollarse y se empaqueta en 46 cromosomas dentro del núcleo de cada célula. La molécula es una doble hélice compuesta por 4 tipos de bases nitrogenadas (adenina, timina, citosina y guanina) que se aparean en pares A-T y C-G, y su capacidad para replicarse con una tasa de error inferior a 1 mutación por cada 100 000 bases es lo que permite que la herencia genética se mantenga estable de una generación a la siguiente.
Esta molécula es el sustrato sobre el que actúa la Evolución humana y el eje central de la genética molecular dentro de las Ciencias naturales.
Estructura de la doble hélice del ADN
La estructura del ADN se resolvió en 1953 cuando James Watson y Francis Crick publicaron en la revista Nature el modelo de doble hélice, apoyándose en las fotografías de difracción de rayos X que Rosalind Franklin y Maurice Wilkins habían obtenido en el King's College de Londres. Cada cadena de la hélice es un esqueleto alternante de azúcar desoxirribosa y fosfato, unido por enlaces fosfodiéster, y las bases se extienden hacia el interior formando los peldaños de la escalera.
Dimensiones y composición
La hélice mide 2 nm de diámetro, cada vuelta completa abarca 3,4 nm y contiene 10 pares de bases. En una célula diploide humana la cantidad total de ADN ronda los 6 pg (picogramos) en fase G1 y se duplica hasta 12 pg justo antes de la división celular. Las bases se aparean siempre de forma complementaria: la adenina enlaza con la timina mediante 2 puentes de hidrógeno y la citosina con la guanina mediante 3, lo que hace que el par C-G sea más estable y más difícil de separar durante la replicación.
| Par de bases | Puentes de hidrógeno | Frecuencia relativa en el genoma humano |
|---|---|---|
| Adenina-Timina | 2 | 58 % |
| Citosina-Guanina | 3 | 42 % |
Replicación: cómo copia el ADN
Para copiar el ADN, la célula rompe los enlaces de hidrógeno entre las dos cadenas y usa cada una como molde para sintetizar una nueva, de modo que cada célula hija recibe una copia idéntica de las 3 200 millones de bases del genoma humano. El proceso ocurre durante la fase S del ciclo celular, que dura aproximadamente 8 horas en una línea celular en cultivo, y lo coordinan 3 enzimas principales: la ADN polimerasa, la helicasa y la ligasa.
- La helicasa desdobla la doble hélice en el punto de replicación, separando las dos cadenas molde.
- La ADN polimerasa III (en procariotas) o la polimerasa delta y epsilon (en eucariotas) añade nucleótidos complementarios en sentido 5' a 3', a un ritmo de 50 nucleótidos por segundo por cada horquilla de replicación.
- La primasa sintetiza un cebador corto de ARN de unos 10 nucleótidos que da el extremo 3' libre donde la polimerasa puede empezar a construir.
- La ADN polimerasa I elimina el cebador de ARN y rellena el hueco con ADN, y la ligasa sella los fragmentos de Okazaki de la cadena retardada.
El sistema de reparación por escisión de nucleótidos corrige además el 99,99 % de los errores que escapan a la actividad correctora de la polimerasa, y reduce la tasa final de mutación a menos de 1 por cada 100 000 bases replicadas. Sin esa corrección, un genoma de 3 200 millones de bases acumularía decenas de miles de cambios por generación y la viabilidad del organismo se perdería en pocos ciclos.
Transcripción: del ADN al ARN y a la proteína
Del ADN a la proteína, la información fluye en dos pasos que la biología molecular resumió en la regla central de Crick en 1958: el ARN mensajero (ARNm) copia el mensaje y la ribosoma lo traduce. La ARN polimerasa II, el enzima responsable de la transcripción en eucariotas, lee la hebra molde del ADN en sentido 3' a 5' y sintetiza un ARNm complementario en sentido 5' a 3'. Cada ARNm maduro lleva un codón iniciador (AUG) y un codón de parada (UAA, UAG o UGA), y la secuencia intermedia se traduce en 61 codones distintos que codifican los 20 aminoácidos estándar del alfabeto proteico.
En un hepatocito humano, por ejemplo, la transcripción de la hemoglobina alfa genera unos 3 000 moléculas de ARNm por segundo por célula, y cada uno de esos ARNm se traduce en el retículo endoplásmico rugoso antes de ser degradado. La vida media de un ARNm en célula eucariota ronda las 8 horas, mientras que en bacterias como Escherichia coli es de apenas 4 minutos, una diferencia que refleja el mayor control post-transcripcional de los organismos multicelulares.
Herencia genética en el ser humano
La herencia del ADN en el ser humano sigue la ley de la segregación de Mendel, descrita en 1866, y la de la transmisión parental: cada gameto (óvulo o espermatozoide) lleva una sola copia de cada cromosoma, 23 en total, y la fertilización restaura el juego diploide de 46. De esos 23 pares, 22 son autosomas y 1 es el par de cromosomas sexuales (XX en la mujer, XY en el hombre).
La recombinación génica, o crossing over, ocurre durante la profase I de la meiosis: los cromosomas homólogos intercambian segmentos equivalentes y producen 23 pares de cromosomas recombinantes en cada gameto. Ese mecanismo multiplica la diversidad: con 23 pares y un cruce independiente, la combinación cromosómica posible en un gameto humano supera las 8 388 608 configuraciones (2 elevado a 23), sin contar las recombinaciones intra-cromosómicas que elevan ese número a un orden de magnitud muy superior. La recombinación es, además, la base molecular del ADN recombinante que la ingeniería genética emplea desde 1972, cuando Paul Berg construyó la primera molécula de ADN quimérico uniendo un genoma de virus de monos con ADN de simio.
Del genoma al organismo: cómo el ADN dirige el cuerpo
El ADN dirige el cuerpo humano al regular la expresión de unos 20 000 genes proteicos y 26 000 genes de ARN no codificante, pero solo una fracción del genoma codifica proteínas. El 98 % del genoma humano es no codificante y cumple funciones reguladoras: promotores,增强ores (enhancers), regiones intrónicas y secuencias repetitivas que actúan como interruptores epigenéticos. En un neurón de la corteza visual se expresan unos 3 000 genes activos, mientras que en una célula muscular esquelética el conjunto es distinto pero solapado en unos 1 500 genes compartidos.
La metilación del ADN, la modificación química más estudiada del epigenoma, consiste en añadir un grupo metilo a la citosina (5-metilcitosina) en sitios CpG, y esa marca silencia el gen sin alterar la secuencia. Los 2 000 genes del reloj circadiano, por ejemplo, se metilan y desmetilan en ciclos de 24 horas, y los 3 200 sitios CpG del genoma se reescriben parcialmente en cada ciclo celular. Así, el mismo ADN produce más de 200 tipos celulares distintos en un adulto, y la diferencia entre un hepatocito y un eritrocito no está en la secuencia, sino en qué genes cada uno ha encendido y cuáles ha apagado.